לאחרונה פורסמו תוצאות המחקר העדכניות ביותר של Chunhong Ma, Chunyang Li ו- Xinyin Liu מהמכללה הרפואית Qilu של אוניברסיטת שאנדונג בכתב העת Science Translational Medicine.
לאחר סריקה של יותר מ-200,000 תרכובות, צוות המחקר זיהה בהצלחה תרכובת מולקולה קטנה, ML-T7, המכוונת ל-TIM-3. תוצאות של ניסויים in vivo ו-ex vivo הראו ש-ML-T7 הצליח לשפר את הפעילות האנטי-גידולית של תאי T חיוביים CD8-ותאי CAR-T, ושטיפול לבדו עיכב ישירות את התקדמות הגידול ב עכברים, והיה לו אפקט סינרגטי עם מעכבי PD-1.
TIM-3 הוא חלבון ממברנה בעל מבנה ייחודי בתחום המבנה ה-IgV שלו הידוע כ-FG-CC' cleft, שהוא אתר קישור שמור מאוד עבור הליגנד phosphatidylserine (PtdSer) ומולקולת הדבקה של תאים קרצינואמבריוניים הקשורים לאנטיגן. 1 (CEACAM1).
TIM-3 הוא חלבון ממברנה בעל מבנה ייחודי בתחום המבנה ה-IgV שלו הידוע כ-FG-CC' cleft, שהוא אתר קישור שמור מאוד עבור הליגנד phosphatidylserine (PtdSer) ומולקולת הדבקה של תאים קרצינואמבריוניים הקשורים לאנטיגן. 1 (CEACAM1).
במחקר זה, הצוות זיהה ML-T7 מ-204,380 תרכובות מולקולות קטנות במסד הנתונים של Specs באמצעות סקר וירטואלי בשילוב אסטרטגיית סקר פונקציונלית.
באמצעות טכניקות כמו תהודה פלסמונית (SRP) ודינמיקה מולקולרית וניתוחי מבנה גבישים, הצוות אישר ש-ML-T7 יכול למקד ספציפית את שסע ה-FG-CC של TIM-3 ויש לו זיקה גבוהה יותר ל-TIM{{ 4}} מאשר PtdSer ו-CEACAM1. ML-T7 מייצב את הקישור שלו ל-TIM-3 דרך השסע של FG-CC, משבש את הקישור של TIM-3 ל-PtdSer, CEACAM1 הקישור והאינטראקציה.
הקרנה ואפיון של ML-T7
התוצאות של ניסויים במבחנה וניסויי מודל עכברים הראו שעל ידי מיקוד ל-TIM-3, ML-T7 הצליח לקדם את ההישרדות, התפשטות ופעילות אנטי-גידולית של תאי T חיוביים ל-CD8- ולמנוע תפקוד טיפול ב-depletion.ML-T7 הביא להגברת ויסות של מסלול האיתות IL-2/STAT5, להגברת ויסות של גורמים אפקטורים כגון IFN-, TNF- ו-IL-2, ולביטוי של סמני הפעלה (CD25 ו-CD69), ורמות הביטוי של ציטוקינים הקשורים לאפיון תאי גזע (TCF1) עלו; להיפך, הביטוי של סמני דלדול, כגון PD-1 ו-CTLA-4, ירד, ושיעור תאי ה-T המדולדלים סופני הורד ויסות.
תאים הורגים טבעיים ממערכת החיסון המולדת, תאים דנדריטים ותפקודיהם היו מווסתים באופן שלילי על ידי TIM-3. במיוחד בתאים דנדריטים, יש גם ביטוי גבוה ספציפי של TIM-4. צוות המחקר מצא ש-ML-T7 לא רק משפר את פעילות ההרג של תאים הורגים טבעיים, אלא גם מקדם את הבשלת תאים דנדריטים ומשפר את יכולת הצגת האנטיגן שלהם על ידי פעולה על TIM-3 ו-TIM-4 .
תוך שימוש במגוון מודלים של עכברי קרצינומה כבדית תאית ראשונית, הם צפו בהשפעות הטיפוליות של ML-T7. התוצאות הראו שטיפול ב-ML-T7 במינונים של 20 מ"ג/ק"ג או 50 מ"ג/ק"ג שהוזרקו תוך צפק כל יומיים עיכב משמעותית את צמיחת הגידול והאריך את זמן ההישרדות של העכברים והחליש את האופי הדיכוי החיסוני של המיקרו-סביבה של הגידול. קבוצת שליטה.
מחקרים נוספים הראו שלטיפול ב-20 מ"ג/ק"ג ML-T7 לבדו הייתה פעילות אנטי-גידולית דומה לטיפול ב-100 מ"ג/ק"ג PD-1 בלבד, ולשניים הייתה השפעה סינרגטית בשימוש בשילוב , הפעלה מחדש של תאי T חיוביים של CD8- ותאי הורגים טבעיים במיקרו-סביבה של הגידול. 120 ימים לאחר הטיפול בשילוב, 50% מהעכברים שרדו (3/6 עכברים), בעוד עכברים שטופלו במעכבי ML-T7 או PD-1 בלבד בקושי שרדו (0/6 עכברים או 1/6 עכברים שרד).
השפעת טיפול משולב עם מעכבי PD-1
בנוסף, טיפול ב-ML-T7 יכול להגביר משמעותית את הציטוטוקסיות של תאי CAR-T כנגד תאי גידול, תוך גרימת תאי CAR-T להפחתת אפופטוזיס והגברת התפשטות לאחר גרורות גלויות. יתרה מכך, טיפול ב-ML-T7 התגבר ביעילות על הבעיה הקשה בטיפול בתאי CAR-T, קרי מניעת דלדול תפקודי, ובכך שיפר את היעילות של תאי CAR-T, שבהם 10 מיקרומטר ML-T7 היה היעיל ביותר בהיפוך תאי CAR-T. דִלדוּל.
לשיפור תאי CAR-T
מבחינת בטיחות, ML-T7 נסבל היטב, וטיפול במינון של 50 מ"ג/ק"ג של ML-T7 שהוזרק תוך צפק כל יומיים לא הביא לתופעות לוואי משמעותיות בעכברים.
בסך הכל, מחקר זה הוכיח את הפוטנציאל הגדול של ML-T7, מעכב מולקולה קטנה של TIM-3, לשימוש באימונותרפיה של גידולים. ML-T7 לא רק טוב בלחימה לבד, אלא גם מסוגל לשפר את האנטי- פעילות הגידול של טיפול בתאי CAR-T וטיפול במעכבי PD-1, שהוא בטוח ויעיל, וראוי לפיתוח נוסף לתרגום קליני.