בין ה-5 ל-9 בנובמבר, זמן מקומי, התקיים ביוסטון, טקסס, שבוע הכליות ה-58 של האגודה האמריקאית לנפרולוגיה (ASN) 2025. כאירוע אקדמי עולמי מוביל בתחום הנפרולוגיה, כנס זה חשף מספר התקדמות מחקרית משמעותית בטיפול בנפרופתיה IgA (IgAN). מאמר זה מספק סקירה כללית של ההתפתחויות והטרנדים המתקדמים בטיפול ב-IgAN ממספר נקודות מבט, כולל תרופות חומצות גרעין קטנות, טיפולי נוגדנים ותרופות מולקולות קטנות.
01 תרופות חומצות גרעין קטנות
בתחום התרופות הקטנות של חומצות גרעין, חברות תרופות חדשניות מקומיות הפגינו יכולות מו"פ חזקות.
בכנס השנה, Frontage Biotech הציגה נתוני יעילות פרה-קליניים מקיפים עבור שתיים מתרופות חומצות גרעין קטנות שפותחו באופן עצמאי: מטרת-היחידה FB7013, המכוונת ל-MASP-2, במודל קוף cynomolgus של IgAN, ונתוני היעילות הפרה-קליניים העדכניים ביותר של FB7011 באותו מודל FB0-11.
FB7013: התרופה הראשונה של siRNA המכוונת MASP-2
FB7013 היא כיום תרופת siRNA הראשונה המכוונת ל-MASP-2, גורם מפתח במסלול הלקטין, ומחזיקה בהבטחה כאפשרות טיפולית-חדשה המבוססת על מנגנון עבור IgAN ומחלות משלימות-מתווכות. נתונים שהוצגו בכנס הראו כי FB7013 השיג מעל 90% דיכוי של MASP2 mRNA במבחנה, עם ריכוז מעכב חצי מרבי (IC50) בטווח הפיקומולרי. במודל עכבר מהונדס מסוג MASP2, מנה בודדת הביאה להשתקה מתמשכת של ה-MASP2 mRNA של הכבד למשך עד חודשיים. בקופי cynomolgus, FB7013 השיג דיכוי ביטוי חלבון MASP2 למשך עד ארבעה חודשים, עם השפעות מובהקות סטטיסטית.
תוצאות אלו מצביעות על כך ש-FB7013 מספק עיכוב חזק ועמיד של הפעלת מסלול הלקטין. מנקודת מבט פרמקודינמית, התרופה עשויה לתמוך במשטר מינון של אחת לשישה חודשים בבני אדם, פוטנציאלית לתת מענה לאתגרים הנוכחיים הקשורים הן ליעילות ולתדירות המינון.
FB7011: Dual-Synergy Target for "Dual-Pathway Interception"
FB7011 מכוון באופן חדשני הן למסלול הלקטין (MASP-2) והן למסלול האלטרנטיבי (CFB), תכנון "יירוט דו-מסלולי" שלא דווח בעבר במולקולות קטנות קיימות או בתרופות נוגדנים חד שבטיים. בהתחשב בכך שהפעלת משלים ב-IgAN כוללת לעתים קרובות גם את הלקטין וגם את המסלולים החלופיים, FB7011 מפגין יתרונות מכניסטיים ייחודיים.
נתונים פרה-קליניים הראו ש-FB7011 עיכב הן MASP2 והן CFB mRNA במעל 90% במבחנה, עם ערכי IC50 בטווח הפיקומולרי. במודלים של עכברים מהונדסים כפולים- וקופי cynomolgus, מנה בודדת השתיקה ביעילות הן CFB ו-MASP2 mRNA תוך עיכוב ביטוי חלבון MASP2. לא נצפו השפעות של-יעד או רעילות חיסונית במבחנה, ו-FB7011 הפגין סבילות טובה in vivo. הפרופיל הפרמקודינמי שלו עשוי לתמוך במשטר מינון פעמיים{12}}שנתי בבני אדם.
גם FB7011 וגם FB7013 הן תרופות חומצות גרעין קטנות המכוונות למערכת המשלים, הכוללות מנגנוני פעולה חדשניים. יש להם את הפוטנציאל לשפר משמעותית את היעילות והבטיחות של טיפול IgAN ולשפר את ההקפדה על המטופלים בתרופות. מעבר ל-IgAN, ניתן להרחיב את שתי התרופות הללו לטיפול במחלות אחרות הנגרמות על ידי הפעלת משלים לא תקינה בטווח הארוך - כולל נפרופתיה ממברנית ראשונית (PMN), ניוון מקולרי הקשור לגיל/ניוון גיאוגרפי (AMD/GA) ומחלת כליות סוכרתית (DKD) המציעות אוכלוסיית חולים {6} חדשה.
SGB-9768 מאת Sylentis: An RNAi Therapy Targeting C3
Sylentis, חברה המתמקדת בפיתוח תרופות RNAi, הציגה שני סטים של מחקרים קליניים שלב I עבור הטיפול ב-RNAi SGB-9768, שמטרתו משלים C3, בפורמט פוסטר. SGB-9768 היא תרופת ה-siRNA הראשונה בסין המתמקדת במשלים C3, תוך שימוש בטכנולוגיית האספקה הקניינית של החברה GalNAc לכבד כדי לעכב באופן ספציפי ביטוי C3 באמצעות RNAi, ובכך לדכא הפעלה מוגזמת של מערכת המשלים במקורו.
תוצאות ניסוי קליני שלב I הראו שהזרקה תת עורית בודדת של SGB-9768 הראתה בטיחות וסבילות טובה, יחד עם ירידה-תלויה במינון, משמעותית ומתמשכת ברמות חלבון C3 ועיכוב פעילות מסלול המשלים. בהשוואה למוצרי siRNA אחרים המכוונים לאותו מסלול, SGB-9768 השיג רמות נוק-דאון חלבון יעד גבוהות יותר באותו מינון ושמר על משך יעילות תרופה ארוך יותר, מה שהוכיח פוטנציאל כמועמד "הטוב ביותר-בכיתה". עם תכונות ארוכות הטווח הבולטות שלו, SGB-9768 עשוי לאפשר מרווחי מינון של כל שלושה או שישה חודשים, ולשפר מאוד את נוחות המטופל. התרופה נכנסה כעת לניסויים קליניים שלב II בסין וזכתה לסימן תרופת יתום על ידי ה-FDA האמריקאי לטיפול בגלומרולופתיה C3.
02 נוגדנים / חלבוני פיוז'ן
Telitacicept: A BLyS/APRIL Dual-Target Fusion Protein
ל-Telitcicept, חלבון היתוך כפול-BLyS/APRIL שפותח על ידי RemeGen, נתוני הניסוי הקליני של שלב III לטיפול ב-IgA nephropathy (IgAN) בסין הוצגו בשבוע הכליות של ASN השנה כ"מצגת פומית-מאוחרת".
בעבר, באוגוסט 2025, הודיעה RemeGen כי שלב A-של מחקר זה עמד בנקודת הסיום העיקרית שלו: בהשוואה לקבוצת הפלצבו, חולים שטופלו ב-telitacicept השיגו הפחתה של 55% ביחס חלבון השתן של 24-שעת-לקריאטינין (UPCR) לאורך תקופה של 309 ו-0 בטיחות לטיפול. פרופיל סבילות. נתונים מפורטים ממחקר זה נחשפו בפגישת ASN.
בהתבסס על תוצאות חיוביות אלו, האפליקציה השיווקית ל-telitacicept בטיפול ב-IgAN ראשוני התקבלה על ידי המרכז להערכת תרופות (CDE) בסין וקיבלה סטטוס סקירת עדיפות, מה שסלל את הדרך לגישה מוקדמת יותר לחולים סינים.
ההנחיות לתרגול קליני סינית לנפרופתיה IgA למבוגרים ו-IgA Vasculitis Nephritis (2025), ששוחרר באוקטובר 2025, כלל telitacicept בפעם הראשונה כחלבון היתוך כפול BLyS/APRIL-. על ידי עיכוב יעיל של הפעלת תאי B- וייצור IgA, התרופה הוכיחה יעילות מבטיחה בניסויים שלב II ומחקרים רבים בעולם האמיתי. ההנחיה ממליצה לשקול את ה-telitacicept כאופציה טיפולית חדשה עבור חולי IgAN סיניים שנותרו בסיכון גבוה להתקדמות או מפגינים מחלה עקשנית למרות טיפול תומך הולם וטיפול מדכא חיסוני קונבנציונלי.
זיגאקיברט: נוגדן חד-שבטי המכוון לאפריל
זיגאקיברט הוא נוגדן חד שבטי מואנש שפועל על ידי קשירה וחסימת ליגנד-מעורר שגשוג (APRIL). על ידי כך, הוא מפחית את רמות IgA1 (Gd-IgA1) חסרי גלקטוז פתוגני- וחוסם היווצרות של קומפלקסים חיסוניים פתוגניים, ובכך מתערב בהתקדמות המחלה של IgAN.
בפגישת ASN, הוצגו תוצאות ניתוח תת-קבוצות ממחקר Phase I/II ADU-CL-19 של Zigakibart. ניתוח זה כלל 35 מטופלים ממערך ניתוח הסמנים הביולוגיים שהיו להם נתונים זמינים בשבוע 100, במטרה להעריך שינויים ארוכי טווח בתפקוד הכליות על פני תת-קבוצות שונות בהתבסס על רמות eGFR ו-UPCR בסיסיות.
התוצאות הראו כי מטופלים מרובדים לפי eGFR הבסיסי שמרו על רמות eGFR יציבות לאורך כל תקופת הטיפול בת 100 שבועות עם Zigakibart. באופן דומה, מטופלים המקובצים לפי UPCR בסיסיים הראו גם מגמה עקבית של יציבות eGFR במהלך 100 השבועות הטיפול. ממצאים אלו מצביעים על כך שהיעילות של Zigakibart אינה תלויה בחומרת המחלה וכי היא יכולה להגן ביעילות על תפקוד הכליות ללא קשר לרמות ה-eGFR וה-UPCR הבסיסיות של החולים.
03 תרופות מולקולות קטנות
תרופות מולקולות קטנות, עם שיטות הניהול המבוססות-שלהן והערך הקליני הברור שלהן, ממלאות תפקיד מרכזי בטיפול בנפרופתיה IgA (IgAN).
Nefecon: The World's First Disease-שינוי הטיפול ב-IgAN
כמוסות בשחרור- של Budesonide (שם מותג: Nefecon) הן הגורם הטיפולי הראשון בעולם שמשנה את המחלה-ל-IgAN, המתפקדת כאימונומודולטור המכוון לתאי B ברירית המעי. בפגישת ASN השנה הוצגו שבעה מחקרים חדשים על Nefecon, שבדקו את יעילותו ובטיחותו בטיפול ב-IgAN ממספר מימדים.
הממצאים הראו כי Nefecon מציעה ערך קליני משמעותי בשלושה היבטים מרכזיים:טיפול-משנה מחלות, התערבות מוקדמת וטיפול-ארוך טווח. מחקרים בעולם האמיתי אישרו שנפקון מפגין יעילות ובטיחות טובים בפרקטיקה הקלינית. התערבות מוקדמת ממלאת תפקיד מכריע בהפחתת פרוטאינוריה וייצוב תפקוד הכליות. בנוסף, נתוני טיפול מורחבים מעבר לתשעה חודשים סיפקו ראיות חזקות התומכות ביעילותו-לטווח ארוך ובבטיחותו.
הודות למנגנון החדשני והיתרונות הקליניים שלה, Nefecon נכלל בשני ההנחיות לתרגול קליני של KDIGO לשנת 2025 לניהול של IgA Nephropathy ו-IgA Vasculitisואתהנחיות לתרגול קליני סינית לנפרופתיה של IgA ו-IgA וסקוליטיס למבוגרים (2025). נכון לעכשיו זהו הטיפול היחיד המשנה את המחלה-ל-IgAN המומלץ על ידי הנחיות בינלאומיות ומקומיות, ומחזק עוד יותר את תפקידו הבסיסי בטיפול-ראשון.
Iptacopan: Inhibition Precision of the Complement Alternative Pathway
פותח על ידי Novartis, iptacopan הוא המעכב הראשון-ב-הכיתה של גורם משלים B (CFB), המכוון למסלול משלים חלופי. זה אושר על ידי המינהל הלאומי למוצרים רפואיים בסין (NMPA) בספטמבר 2025 לטיפול ב-IgAN ראשוני.
בפגישת ASN, הוצגו תוצאות ביניים מהניסוי הקליני של APPLAUSE-IgAN Phase III בחולים במזרח אסיה. המחקר כלל 102 חולים ממזרח אסיה בניתוח היעילות ו-177 בניתוח הבטיחות. התוצאות הראו שבהשוואה לפלצבו, קבוצת ה-iptacopan השיגה אירידה של 38.0% ב-UPCR של 24 שעות מהבסיס לאחר 9 חודשים, וכן אירידה של 36.5% ביחס קריאטינין-ראשון (FMV) וחלבון השתן-ל-קריאטינין (UPCR-FMV).
מבחינת בטיחות, שכיחות תופעות הלוואי הקשורות לטיפול- הייתה דומה בין קבוצות ה-iptacopan והפלסבו. לקבוצת ה-iptacopan היה שיעור הפסקת תרופות עקב תופעות לוואי של1.1%, בהשוואה ל2.2%בקבוצת הפלצבו, מה שמצביע על כך ש-iptacopan נסבל היטב ובעל פרופיל בטיחות חיובי.
04 מסקנה
IgA nephropathy (IgAN), כגלומרולונפריטיס ראשונית השכיחה ביותר בעולם, משפיעה על אוכלוסיית חולים גדולה ונושאת סיכון גבוה להתקדמות המחלה. על פי הסטטיסטיקה, המספר העולמי של חולי IgAN צפוי לעבור10.2 מיליון עד 2030, עם בערך4.59 מיליון חולים מבוגרים בסין-נגמר100,000 מקרים חדשים בשנה, 80% מהם צעירים ואנשים-בינוניים בגילאי 20-59. יותר מדאיג,יותר ממחצית מהחולים המאובחנים עשויים להתקדם ל-שלב מחלת כליות (ESRD) תוך 20 שנה, המחייב תלות-לאורך חיים בדיאליזה או השתלת כליה. עלות הדיאליזה בשנה הראשונה בלבד יכולה להגיע120,000 עד 200,000 יואן, המעמסה כבדה הן על המשפחות והן על החברה.
על פי דיווח של Frost & Sullivan, הגודל שוק עולמי עבור טיפולי IgA נפרופתיהצפוי לגדול מ567 מיליון ב-2020 ל-1.196 מיליארד ב-2025, המייצג את אשיעור צמיחה שנתי מורכב (CAGR) של 16.1%. בסין, גודל השוק צפוי לעלות37 מיליון ב-2020 ל-109 מיליון ב-2025, וצפוי עוד להתרחב ל507 מיליון דולר עד 2030.
ממצאי המחקר הרבים שהוצגו בשבוע הכליות של ASN השנה לא רק השיגו פריצות דרך ביעילות אלא גם המשיכו לייעל את הטיפול במונחים שלתדירות מינון, בטיחות והתאמה לאוכלוסיות חולים מגוונות, המציע למטופלים -אפשרויות טיפוליות באיכות גבוהה יותר. ככל שהתרופות החדשניות הללו מתקדמות בניסויים קליניים והופכות לזמינות מסחרית, יש להן את הפוטנציאל לכךלהקל על העומס הרפואי והכספי על המטופלים והחברה, מביאיםתקווה חדשה לחולי IgA נפרופתיה ברחבי העולם.
הפניות:
1.אתרים רשמיים של חברות בהתאמה
2.האתר הרשמי של ASN
3.ניירות ערך בקוד פתוח
