במחקר חדש, חוקרים ממרכז הסרטן Memorial Sloan Kettering (להלן צוות MSK) חשפו קשר לא ידוע עד כה בין שני מאפיינים חשובים של סרטן - חוסר יציבות כרומוזומלית ושינויים אפיגנטיים. גילוי זה לא רק פותח שדה פורה חדש למחקר ביולוגיה מדעי בסיסי, אלא יש לו גם השלכות על הטיפול הקליני. הממצאים פורסמו באינטרנט ב-7 ביוני 2023, בכתב העת Nature תחת הכותרת "חוסר ויסות אפיגנטי ממעבר כרומוזומלי במיקרוגרעינים".
אי יציבות כרומוזומלית קשורה לשינויים במספר הכרומוזומים הנישאים על ידי כל תא סרטני. שינויים אפיגנטיים משפיעים על הגנים המופעלים או מכבים בתא, אך אינם משנים את קוד ה-DNA שלהם.
כרומוזומים הם גדילים צפופים של DNA הנושאים את המידע הגנטי שלנו. בדרך כלל, יש לנו 46 כרומוזומים לתא - חצי מאבינו וחצי מאמינו. כאשר תא מתחלק כדי לייצר את תאי הבת שלו, כל הכרומוזומים הללו צריכים לעבור לתאי הבת החדשים, אבל בסרטן התהליך הזה יכול להשתבש בצורה נוראית.
אחת השאלות הגדולות שהמעבדה שלי מנסה לענות עליה היא כיצד חוסר יציבות כרומוזומלית מניע את התפתחות הסרטן, התקדמות, גרורות ועמידות לתרופות", אמר הסופר השותף במאמר סמואל באקהום, דוקטור מ-Memorial Sloan Kettering Cancer Center. זה מאפיין של סרטן , במיוחד סוגי סרטן מתקדמים, שיכולים לגרום לתהליך הרגיל של חלוקת תאים להשתולל במקום 46 כרומוזומים, ייתכן שיש לך תא המכיל 69 כרומוזומים ממש ליד תא המכיל 80 כרומוזומים.
הדעה הרווחת בתחום זה היא שתאי סרטן מגדילים את סיכויי ההישרדות שלהם על ידי ארגון מחדש של החומר הגנטי שלהם תוך כדי חלוקתם. תהליך זה מגדיל את הסיכויים לכמה שינויים אקראיים המאפשרים לתאי הבת החדשים שנוצרו להתנגד להתקפות של מערכת החיסון ולהתערבויות רפואיות.
בכום אומר, "עם זאת, המחקר החדש הזה מצביע על כך שזה רק חלק מהסיפור". זה בגלל שיכולים להיות לך שני תאים סרטניים, כל אחד עם אותו מספר של עותקים נוספים של כרומוזום מסוים, אבל כל אחד עם גנים שונים מופעלים או כבויים. זה נובע משינויים אפיגנטיים נוספים.
הובלה כרומוזומלית במיקרו-גרעינים מעודדת חריגות אפיגנטיות תורשתיות. תמונה מ-Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06084-7.
ד"ר באכום אמר, "המחקר שלנו מראה עוד כי מוטציות בגנים המקודדים לאנזימים משנים אפיגנטיים אינן נדרשות למעשה להתרחשות חריגות אפיגנטיות. כל מה שנדרש הוא נוכחות של אי יציבות כרומוזומלית מתמשכת. זהו ממצא בלתי צפוי, אך חשוב מאוד. זה גם מסביר מדוע אנו מוצאים לעיתים קרובות חוסר יציבות כרומוזומלית וחריגות אפיגנטיות בסרטן מתקדם עמיד לתרופות, גם כאשר אין עדות לסוג המוטציה שהיינו מצפים שיגרום להפרעה אפיגנטית".
גרעינים קטנים יותר ונוספים בתאים - מיקרו-גרעינים (מיקרונוקליים) - הם לרוב נדירים ומסולקים במהירות על ידי מנגנוני התיקון הטבעיים של התא. כאשר נצפים מיקרוגרעינים רבים כאלה בתא, זוהי אינדיקציה לכך שמשהו השתבש מאוד בתא, כפי שקורה בסרטן.
כמו הגרעין הראשי בתא (נקרא גם הגרעין הראשוני), מיקרוגרעינים אלה מכילים חלק מהחומר הגנטי. מחקר חדש זה מראה כי שיבוץ הכרומוזומים למיקרו-גרעינים משבש את הרכבת הכרומטין, שבו הכרומטין ארוז בכרומוזומים במהלך חלוקת התא. זה גורם לחוסר ויסות אפיגנטי מתמשך שנמשך לאחר שילוב המיקרו-גרעין מחדש בגרעין התא.
היווצרות חוזרת ונשנית של מיקרוגרעינים במהלך המחזורים הרבים של חלוקת התאים מובילה להצטברות של שינויים אפיגנטיים. אלה, בתורם, מובילים להגדלת ההבדלים בין תאים סרטניים שונים. ככל שההבדלים בין תאים סרטניים שונים בתוך אותו גידול גדולים יותר, כך גדל הסיכוי שחלק מתאי הסרטן יהפכו עמידים לכל טיפול שניתן, מה שיאפשר להם לשרוד ולהמשיך לגדול ללא שליטה.
כדי להבין ולקבוע כמותית את השינויים האפיגנטיים המתרחשים בתוך תאים, מחברים אלה השתמשו בסדרה של ניסויים מורכבים כדי לבודד מיקרו-גרעינים ולבחון את השינויים המתרחשים בהם בהשוואה לגרעינים בתאים. זה איפשר להם לצפות בשינויים בדפוס של שינויים היסטונים, אשר בתורם שינו את הגישה לגנים. הם גם השוו בין מיקרו-גרעינים שלמים למיקרו-גרעינים שנקרעו ומצאו שמידת השינוי הייתה גדולה אף יותר במיקרו-גרעינים שנקרעו. הם גם גילו שיש הרבה יותר אזורי פרומטור במיקרו-גרעין מאשר בגרעין.
בניסוי מפתח, מחברים אלה כפו כרומוזום לתוך המיקרוגרעין ואז אפשרו לו להשתלב מחדש בגרעין. הם השוו את הכרומוזום ההרפתקני הזה עם כרומוזום שנשאר במקומו. ד"ר יעל דוד ממרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג, מחברת שותפה לכתב המאמר, אמרה: "הכרומוזום המודל שלנו, שהוא במקרה כרומוזום Y, מראה שינויים מהותיים בנוף האפיגנטי שלו ובנגישות ה-DNA שלו. זה משמעותי מכיוון ש- לתהליך שבו כרומוזום נכנס למיקרו-גרעין יש השפעה גדולה על שינויים אפיגנטיים בגרעין, אשר אנו יודעים שמשחק תפקיד בהתקדמות הגידול ובאבולוציה יש לנו כעת אישור לכך שחוסר יציבות כרומוזומלית ושינויים אפיגנטיים קשורים קשר הדוק, ואנחנו יכולים להסתכל עמוק יותר. ולשאול בדיוק את השאלות הנכונות לגבי איך ולמה".
בינתיים, חוקרים מאוניברסיטת הרווארד והמכון לסרטן Dana-Farber פרסמו מאמר נוסף באותו גיליון של Nature, שכותרתו "פגמים תורשתיים מהסטיות של ארכיטקטורה גרעינית", שמצאו ראיות תומכות נוספות התומכות בממצאי צוות MSK.
השלכות קליניות
המחברים מציינים כי מחקר חדש זה לא רק חושף שינויים המתרחשים בתוך תאים סרטניים, אלא גם מציע תקווה לטיפול בחולים.
נוכחותם של חוסר יציבות כרומוזומלית ומיקרו-גרעינים עשויים לשמש כסמנים ביולוגיים כדי לעזור לקבוע לאילו חולים יש סיכוי גבוה יותר להיעזר בתרופות שעברו שינוי אפיגנטי, אמר ד"ר באכום.
בנוסף, ממצאים אלו עשויים לסלול את הדרך לטיפולים חדשים. שאלה אחת היא האם עלינו להשתמש בטיפולי השינוי האפיגנטי האלה כדי לטפל בתאים לא יציבים מבחינה כרומוזומית", אמר. מחקר זה מראה ששינויים אפיגנטיים יכולים להתרחש ללא נוכחות של מוטציות גנטיות".
ד"ר באכום הוסיף כי בנוסף, מחקר חדש זה מצביע על כך שמחקר מתמשך על תרופות המכוונות ישירות לאי-יציבות כרומוזומלית עשוי להפיק תועלת משילוב עם מאמצים לדיכוי שינויים אפיגנטיים.
