במחקר חדש, חוקרים מאוניברסיטת אילינוי ורוש שוויץ מדווחים שהם מצאו דרך לתרופות אנטי-מיקרוביאליות לחדור לקרום החיצוני כמעט בלתי חדיר של Pseudomonas aeruginosa. על ידי הפצצת Pseudomonas aeruginosa במאות תרכובות ושימוש בלמידת מכונה כדי לקבוע את התכונות הפיזיקליות והכימיות של מולקולות אלו כשהן מצטברות בגופו, הם גילו כיצד לחדור לקרום החיצוני של חיידק זה. הם השתמשו במידע הזה כדי להמיר תרופות אנטי-מיקרוביאליות שלא היו פעילות בעבר נגד Pseudomonas aeruginosa לתרופות פעילות נגדה. הממצאים פורסמו באינטרנט ב-22 בנובמבר 2023 בכתב העת Nature תחת הכותרת "הצטברות עצמאית של פורין בפסאודומונס מאפשרת גילוי אנטיביוטיקה".
פול הרגנרוט'ר, מחבר המאמר המקביל ופרופסור לכימיה באוניברסיטת אילינוי באורבנה-שמפיין, אמר: "פסאודומונס נותר הזיהום החיידקי הגראם-שלילי הקשה ביותר לטיפול, והטיפול בזיהומים גראם-שליליים באופן כללי הוא מאתגר מאוד. מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לא אישר תרופה אנטיביוטית חדשה לחיידקים גראם שליליים כבר יותר מ-50 שנה".
לחיידקים גראם-שליליים וגרם-חיוביים יש הרכבים שונים של דופן התא. אמילי גדס מאוניברסיטת אילינוי באורבנה-שמפיין, הכותבת הראשונה של המאמר, אמרה ל-Pseudomonas aeruginosa יש קרום חיצוני צפוף בעל מטען שלילי. "זה מקשה על מולקולות אחרות לעבור דרך דיפוזיה פסיבית."
ל-Pseudomonas aeruginosa יש גם הגנות אחרות, אומר גדס, כולל פורינים מיוחדים המאפשרים לה להכניס חומרים מזינים ספציפיים תוך שמירה על אחרים בחוץ; ומשאבות ספיגה, שמוציאות מהגוף תרכובות לא רצויות. ל-pseudomonas aeruginosa יש 12 משאבות זרימה, אומר גדס. "זה באמת מקנה מגוון של מנגנוני עמידות שאין לכמה מיני חיידקים אחרים." המטרה שלנו, היא אומרת, "היא בעצם לבדוק סדרה של תרכובות כדי לראות אילו סוגי מולקולות נכנסות לתא החיידק הזה ונשארות בתוך התא, ובתקווה ללמוד מזה כמה עקרונות עיצוביים".
Hergenrother אמר כי מחקר מוקדם על Pseudomonas aeruginosa התמקד באנטיביוטיקה, ובדק אילו מהם יכולים להרוג או להחליש את החיידקים.
לדבריו, "נקטנו בגישה שונה - בדקנו מגוון תרכובות שאינן אנטיביוטיות ומעקב אחר אילו מהן הצטברו בגוף. לאחר מכן השתמשנו בלמידת מכונה כדי להבין את המאפיינים הכימיים הנפוצים של ההצטברויות הללו".
גישה זו מצאה, בין שאר המאפיינים, כי תרכובות בעלות משטחים טעונים חיובית ותרכובות בעלות שטח פנים גדול יותר של תורמי קשרי מימן נוטים יותר להצטבר ב-P. aeruginosa, אמר גדס, וכי תרכובות אלו "יכולות ליצור פער בחיידק החיידק. הממברנה החיצונית, מערערת אותה ומכניסה לחומרים אחרים לעבור."
תמונה מ-Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06760-8.
לאחר שידעו אילו מאפיינים חייבת להיות לתרכובת כדי לחדור ל-Pseudomonas aeruginosa, מחברים אלה בחרו לבדוק את הכללים הללו על ידי התאמת תרופה אנטיביוטית קיימת, fusidic acid (FA), שבה חומצה פוסידית משמשת לטיפול בזיהומים חיידקיים גרם חיוביים אך אין לה פעילות נגד חיידקים גרם שליליים. הם שינו את התרופה על ידי בניית צורה נגזרת שלה, הנקראת תרופת FA precursor (FA prodrug), המשלבת את התכונות שנמצאו בתרגיל למידת מכונה.
גדס אמר שהניסוי הצליח. היא אמרה, "ככל שהמטען החיובי גדל ושטח הפנים של תורם קשרי המימן גדל, ראינו עלייה מקבילה בהצטברות של פרו-תרופת ה-FA ב-Pseudomonas aeruginosa. עם השינויים הללו, מצאנו עלייה של פי 64- בפעילות".
Hergenrother אמר, "ל-FA לבדו לא הייתה פעילות נגד Pseudomonas aeruginosa. לכן, היכולת לבנות את התרופה המקשרת ל-FA היא הדגמה חזקה של הכללים הללו."
גדס אומר שתרופה מקדימה של FA כשלעצמה כנראה לא תהיה מועמדת לשימוש נגד זיהומי פסאודומונס. עם זאת, העקרונות שנלמדו במחקר חדש זה יסייעו בתכנון תרכובות חדשות להילחם בזיהומים העמידים לתרופות מסוכנים.
