מחלת הכבד השומני הלא-אלכוהולי (NAFLD) היא כיום מחלת הכבד הכרונית הנפוצה ביותר בעולם, כאשר כ-25% מהחולים מתקדמים לסטאטהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH). NASH הוא סוג חמור של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי, בחולים עם נגעים דלקתיים בכבד או נגעים פיברוטיים בנוסף לשקיעת שומנים בכבד. NASH היא מחלה שעלולה להיות קטלנית המובילה לשחמת כבד, אי ספיקת כבד וקרצינומה כבדית. עם זאת, הפתוגנזה הספציפית של NASH עדיין לא ברורה, ואין גורם טיפולי יעיל קליני.
Li Yu ממכון שנחאי לתזונה ובריאות, האקדמיה הסינית למדעים פרסמה מאמר מחקר בשם: Intrahepatic osteopontin signaling by CREBZF מגדיר נקודת ביקורת להתקדמות סטאטוזיס ל-NASH בכתב העת Hepatology.
במחקר זה, המנגנון של CREB/ATF גורם שעתוק רוכסן לאוצין בסיסי CREBZF בוויסות של סטאטהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH), אשר סיפק רעיון ואסטרטגיה חדשים לבחינת מנגנון הוויסות של דיאלוג "הפטוציטים-כוכבים" טיפול בסטאטהפטיטיס קלינית ללא אלכוהול.
לאחרונה, הצוות של החוקר Li מצא כי CREBZF ממלא תפקיד חשוב בוויסות אנבוליזם של שומנים בכבד המושרה על ידי אינסולין ופציעת כבד או התחדשות רקמת כבד הנגרמת על ידי כריתת כבד (Zhang F, et al, Hepatology 2018; HuZ, et al, Hepatology 2020, CuiA , et al, Diabetes 2021), אך ההשפעה של CREBZF על NASH אינה ידועה. על מנת לבחון את התפקיד הפוטנציאלי של CREBZF ב-NASH, צוות המחקר שמשתמש בעכברי נוקאאוט ספציפיים ל- CREBZF, על ידי בניית מודל עכבר NASH עתיר שומן גבוה פרוקטוז גבוה, מצא כי נוק-דאון ספציפי לכבד CREBZF יכול להקל באופן משמעותי על תגובה דלקתית בכבד. נגעי פיברוזיס, אישרו כי CREBZF ממלא תפקיד חשוב בוויסות התפתחות NASH.
באמצעות רצף תעתיקי כבד (scRNA-seq, Bulk RNA-seq), בשילוב עם ניסויים בתרבית משותפת של תאים, צוות המחקר מצא כי CREBZF האיץ את ההפעלה של תאי סטלט כבד על ידי קידום הביטוי וההפרשה של חלבון המטריצה החוץ-תאי OPN (אוסטאופונטין). , אוסטאופונטין) בתאי הפטוציטים. משלים לכבד של OPN בעכברי נוקאאוט ספציפיים ל- CREBZF יכול להאיץ את הפעלת תאי הכבד ואת נגעי הפיברוזיס בכבד.
בנוסף, צוות המחקר השתמש ברצף MicroRNA כדי להראות ש-CREBZF מכוון והגביר את ביטוי ה-MRNA של OPN על ידי עיכוב שעתוק miR-6964-3p בהפטוציטים. בדגימות כבד NASH קליניות, הן CREBZF והן OPN נגרו הפעלה בהפטוציטים, דבר המצביע על כך שלמנגנון ויסות זה יש משמעות קלינית פוטנציאלית לאבחון וטיפול ב-NASH.
מפה של CREBZF בכבד כמווסת של נקודת ביקורת של פיברוזיס בכבד והתקדמות NASH: במהלך התקדמות NASH, הפעלה מוגזמת של הפטוציט CREBZF מגבירה את הביטוי וההפרשה של גורם פרו-פיברוגני OPN על ידי עיכוב miR-6964-3p, ובכך מאיץ תא כוכבי כבד בכבד הפעלה ופיברוזיס בכבד. מיקוד CREBZF עשוי להיות אסטרטגיה אידיאלית לטיפול בשני השלבים הפתולוגיים העיקריים של שקיעת שומנים ותצהיר קולגן במהלך הפתוגנזה של NAFLD ו-NASH.
מחקר זה חשף את המנגנון המולקולרי לפיו גורם השעתוק CREBZF מגביר ביטוי והפרשת חלבון OPN על ידי ויסות שלילי של miR-6964-3p, ולאחר מכן מחמיר פיברוזיס בכבד ו-NASH. CREBZF עשויה להיות נקודת ביקורת מרכזית בוויסות הפעלת HSC הקשורה לפיברוזיס בכבד, והפעלת מסלול CREBZF-OPN עשויה להיות טריגר חשוב להחמרת התקדמות הפתולוגיה של NASH. בינתיים, מחקר זה מציע שעיכוב של CREBZF בכבד עשוי להיות אסטרטגיה חדשה להפיכת פיברוזיס בכבד עם הפתוגנזה של NASH.
פרופ' לי יו, פרופ' Cui Aoyuan, מכון שנחאי לתזונה ובריאות, האקדמיה הסינית למדעים ופרופסור שו יונג מהאוניברסיטה לרפואה סאות'ווסט הם המחברים המקבילים של המאמר; ד"ר מא פנג פנג, מכון שנגחאי לתזונה ובריאות, האקדמיה הסינית למדעים, הוא המחבר הראשון של המאמר. המחקר נתמך על ידי תוכנית המפתח למחקר ופיתוח של משרד המדע והטכנולוגיה, הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין, הקרן לפוסט-דוקטורט של סין, והקרן העירונית לשיתוף פעולה אסטרטגי למדע וטכנולוגיה של לוז'ו של האוניברסיטה הרפואית בדרום מערב. כמו גם המרכז הטכנולוגי הציבורי של המכון לתזונה ובריאות של שנחאי, האקדמיה הסינית למדעים.