מָבוֹא
אפוליפופרוטאין E ε apoE4 (APOE4) הוא גורם הסיכון הגנטי החזק ביותר למחלת אלצהיימר (AD). זה מגדיל את הסיכון של AD באירופה ב -15 פעמים, והשפעתה על הסיכון של AD באסיה גבוהה בהרבה מזה באירופה. מחקרים קודמים מצאו כי ל- APOE השפעה חיובית על ייצור ופינויו של התנוונות עצבית תלויה TAU ו- TAU מושפעים, אך המנגנון שלו בתאים ספציפיים עדיין אינו ברור.
מחקר שנערך על בית הספר לרפואה של אוניברסיטת בוסטון, ביצע כמה פריצות דרך בעניין זה, כלומר APOE4 מפעיל הפרעות ספציפיות לתאי הגליה והפרעות ויסות אוטונומיות שאינן סלולריות, מחמירות AD. ממצאים אלה פורסמו לאחרונה בכתב העת Cell (גורם 66.85 משפיע).
מחקר הקשור
החוקרים ניתחו את הטרנסקריפטום הגלובלי של מודל HIPSC, עכברי מוח אנושיים ו- APOE TR, אישרו את המאפיינים והתפקיד של הגן APOE4 וחשפו עוד יותר מנגנונים של APOE4 על הגירוי של AD.
1. נוכחותם של הפוטוטיפים מרובים המכילים לוקוסים APOE תלויה בגנוטיפ של APOE.
2. המנגנון הרגולטורי או אתרים מבניים בקרבת APOE משתנים ממינים למינים, ותפקוד המטבולי של השומנים הוא ייחודי לתאי גלייה APOE4 אנושיים (תא {}}} הפרעה ספציפית).
מסלולי איתות קשורים, הקשורים ל- ECM, אינטרפרון וציטוקין במיקרוגליה של עכברים ואסטרוציטים, אך היעדר הפרעות הקשורות בשומנים לאחר פונקציונליות.
3. APOE4 מיקרוגליה ואסטרוציטים גורמים להפרעות מטבוליזם של שומנים והפרעות סטרומליות דלקתיות, המקדמות זו את זו, מה שמוביל להחמרה של AD.
APOE4 יכול להניע קלציה כולסטרול ליזוזומלית באסטרוציטים, להגביר את הביוסינתזה של הכולסטרול ולהפחית את השפכים, מה שמוביל בסופו של דבר לחוסר איזון בלאפידים.
APOE4 גורם להפרעות סטרומליות פרו -דלקתיות (הפרעות אוטונומיות לא סלולריות) באמצעות תקשורת נוירונים אסטרוציטים, מחמיר הפרעות בשומנים כולל ביוסינתזה של כולסטרול והפחתת השפכים.
APOE4 מעכב את Microglia apoE - trem2 - הולכת אות PLC 2. הפחתת הולכת האות APOE-TREM2 במיקרוגליה תאיץ את חוסר האיזון של חילוף החומרים בשומנים ומצב דלקתי.
תַקצִיר
מחקר זה מדגים את הספציפיות האנושית של APOE4 ואת התמלול התלוי בסוג ופנוטיפ התא של תאי מוח לספירה, וחושפים את הפגמים העיקריים של הומאוסטזיס בשומנים והפעלת גלייה. זה מצביע על כך שבמנשאים APOE4, שחזור הומאוסטזיס של שומנים בלאי -שומנים ווויסות דלקת עשוי להפוך לשיטה חדשה לטיפול ב- AD. מחקרים אישרו כי אגוניסטים LXR (קולטן כבד X) יכולים לחסוך את חילוף החומרים השומנים / כולסטרול המוסדרים באסטרוציטים APOE ולהחזיר את השפכים לרמת APOE3 (גן רגיל).
