בהתמקדות בתכונות ה"מכורות לגלוטמין" של תאים סרטניים במטבוליזם האנרגיה, תרופה בעלת מבנה דומה מאוד לגלוטמין יכולה לחסום באופן סלקטיבי מספר תגובות הקשורות לגלוטמין, "להרעיב" תאי גידול. במחקרים הקליניים הראשונים, DON הראה יעילות טובה, אך המחקר הופסק עקב הרעילות הגבוהה שלו לרקמת מערכת העיכול. כעת, חוקרים מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס תכננו תרופה מקשרת ל-DON שפועלת רק בתאי סרטן ומושבתת ברקמה בריאה.
האמרה הישנה "תרופה היא שלושה חלקים רעל" מסבירה באופן דיאלקטי את הקשר המורכב בין היעילות לתופעות הלוואי של התרופה. באשר לתרופות כלליות, לאחר הכניסה לגוף האדם, לרוב רק חלק קטן מהפעולה על מקום הנגע, מה שלא רק מגביל את יעילות התרופות, אלא גם מביא לתופעות הלוואי הרעילות של התרופות. בתהליך פיתוח התרופה, אם לא ניתן להגביל את השכיחות של תופעות לוואי, המשמעות היא כישלון של ניסויי התרופות.
במיוחד בתחום התרופות האנטי סרטניות, התקווה היא שתרופות יהרגו תאים סרטניים בצורה מדויקת מספיק כדי לא להזיק לתאים נורמליים ובריאים. בשנת 1913, המדען הגרמני זוכה פרס נובל פול ארליך הציע תפיסה של "כדור קסם" שחזה את המסירה הסלקטיבית של תרופות ציטוטוקסיות לאתרי גידול. בשנת 1958, אדריאן אלברט, סמכות לפיתוח כימיה פרמצבטית באוסטרליה, הציע את המושג "פרודרוג", שהוא דרך נוספת לפתור את הבעיה. כלומר, התרופות המקדמות ללא פעילות או נמוכה מאוד עוברות חילוף חומרים בגוף ולאחר מכן הופכות לתרופות פעילות, כדי לשפר את המהירות ומידת ספיגת התרופה למחזור הדם. שפר מיקוד, הפחת רעילות ותופעות לוואי.
ב-2000 פרסמו מדען הסרטן האמריקני פרופסור רוברט א. ויינברג והביולוג האמריקאי פרופסור דאגלס האנהן את המהדורה הראשונה של "סימני הסרטן" ב-Cell, המתארת את המאפיינים של תאי הגידול וצוטטה כמעט 40,000 פעמים. זה התנ"ך של האונקולוגיה. במאמר הם זיהו שש תכונות נרכשות:
■ עמידה עצמית באותות צמיחה
■ חוסר רגישות לאותות נגד גדילה
■ התחמקות מאפופטוזיס
■ פוטנציאל רפליקטיבי בלתי מוגבל
■ אנגיוגנזה מתמשכת
■ פלישת רקמות וגרורות.
ב-2011 הם פרסמו ב-Cell את המהדורה השנייה של "סימני הסרטן: הדור הבא", שהפכה שוב ליצירה קלאסית בתחום הסרטן, וצוטטה יותר מ-63,000 פעמים. בהתבסס על הגרסה הראשונה של חתימות הסרטן, הם הוסיפו ארבע תכונות חדשות:
הימנעות מהרס חיסוני ■ הימנעות מהרס חיסוני
■ קידום גידול דלקת, דלקת ודלקת
■ על שחרור אנרגטיקה סלולרית
■ חוסר יציבות ומוטציה של הגנום
כל אחת מ-10 התכונות של גידול השונות מתאים רגילים יכולה להוות מטרה לטיפול.
בינואר השנה פרסם דאגלס האנהן את המהדורה השלישית של סימני ההיכר של הסרטן: מימדים חדשים בגילוי הסרטן, עם ארבע תכונות חדשות:
פתיחת פלסטיות פנוטיפית ■ פתיחת פלסטיות פנוטיפית
■ תכנות אפיגנטי לא-מוטציוני
■ מיקרוביומים פולימורפיים
■ תאים מזדקנים
בין המאפיינים הללו של תאי גידול, הפעילות המטבולית של תאי סרטן השונה מתאי נורמליים נקראת "אפקט ורבורג". אספקת האנרגיה מאמצת את מסלול הגליקוליזה שתאים נורמליים משתמשים בו רק בהיעדר חמצן כדי "להתסיס" גלוקוז לחומצה לקטית.
על מנת לשמור על תפקוד מיטוכונדריאלי תקין, תאי סרטן מסתמכים על חומרים מזינים אחרים כדי לעמוד במחזור החומצות הטריקרבוקסיליות באמצעות תהליך מילוי חוזר לסינתזה של שומנים, חלבונים וחומצות גרעין הנחוצות לצמיחת הגידול. גלוטמין היא חומצת האמינו החופשית הנפוצה ביותר בפלזמה והופכת למקור האנרגיה העיקרי להתרבות תאים סרטניים. תופעה זו מכונה גם "התמכרות לגלוטמין" של תאים סרטניים. יש גם עדויות לכך שמטבוליזם של גלוטמין ממלא תפקיד חשוב בפלישה לתאי גידול.
בתגובה לתופעה זו, החלו מדענים לתהות האם לנתק את מקור הגלוטמין בגידולים יכולה להיות השפעה אנטי-סרטנית. מרגשת עוד יותר היא העובדה שהתלות בגלוטמין קיימת בסוגים רבים של גידולים, מה שאומר שלפיתוח תרופות המכוונות למנגנון זה יש פוטנציאל להפוך לתרופה אנטי סרטנית רחבת טווח.
DON הוא אנלוגי גלוטמין אחד כזה המבודד מ-Streptomyces, שיכול לעכב אנזימים שונים המנצלים גלוטמין בתאי סרטן, ולגרום לתאים סרטניים "למות ברעב", תוך שיפור הציטוטוקסיות של תאי T במיקרו-סביבת הגידול. DON הוכח כבעל תכונות אנטי-סרטניות הן בעכברים והן בבני אדם, אך למרבה הצער, תאים בריאים מסוימים המתחדשים במהירות, כגון אלו המצפים את המעי, מסתמכים גם על גלוטמין. כתוצאה מכך, DON הראה רעילות אפילו ברקמות בריאות של מערכת העיכול, וגרם לתגובות שליליות כגון רירית, שלשול ודימום קיבה, ובסופו של דבר ננטש להתפתחות קלינית.
אז החוקרים של ג'ונס הופקינס החליטו לשנות כימית את DON, והוסיפו "קבוצות מבשר" כדי לנטרל אותו ולהפוך אותו לתרופה מקדימה המכוונת לגידול, DRP-104. ניתן לחתוך קבוצות מבשרי אלו על ידי אנזימים הנמצאים בשפע בגידולים אך לא במעיים. אז התרופה תהיה מסוגלת יותר למקד תאי סרטן מבלי לפגוע ברקמה בריאה. התוצאות פורסמו ב-Science Advances ב-16 בנובמבר 2022 תחת הכותרת "גילוי של DRP-104, פרו-תרופה מעכבת מטבולית ממוקדת גידולים" [4].
בעכברים, החוקרים גילו שהמינון הפעיל של DON לעומת DRP-104 היה פי 11 מהמינון במערכת העיכול ופי 6 מהמינון בפלזמה, וכתוצאה מכך נרגר גידול ללא תופעות לוואי במערכת העיכול. בנוסף, החוקרים מצאו ש-DRP-104 הגביר את היעילות של אימונותרפיה נגד PD-1 באופן שהסתמך על תאי CD8 פלוס T. יתרה מכך, העכברים שנרפאו על ידי מונותרפיה DRP-104 הצליחו להדוף התקפה חוזרת של הגידול, מה שמרמז שהשיטה יכולה לבנות זיכרון חיסוני. DRP-104 היה גם ממוקד טוב יותר לגידולים מאשר JHU-083, מבשר DON אחר שפותח על ידי אותו צוות.
מחברת המחקר ד"ר ברברה סלושר, מנהלת תוכנית גילוי התרופות באוניברסיטת ג'ונס הופקינס, אמרה שיש תקווה שניתן ליישם עיצובים דומים של תרופות מקדמות על תרופות אחרות שנכשלו בניסויים קליניים עקב בעיות רעילות. בינתיים, DRP-104 נכנסה לניסויים קליניים שלב I/II ברחבי ארצות הברית בהתבסס על ביצועיו המצוינים בניסויים פרה-קליניים, וצפוי לשמש כחומר יחיד או בשילוב עם אימונותרפיה לטיפול במוצקים מתקדמים גידולים.
